老药新用,这种分子能怎样提高免疫疗法效果?| 专访

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药明康德/报道


编者按:虽然近来癌症免疫疗法领域出现了爆炸式的发展,小分子药物仍然是治疗癌症的主力,而最近的研究表明,诸如紫杉烷类化合物等化疗药物能够帮助免疫疗法取得更好的疗效。化疗和免疫疗法构成的免疫组合疗法正在成为重要的研发创新方向。

“免疫疗法显然是癌症治疗方面的一个突破性进展,”NanOlogy公司的首席执行官Paul Dorman博士说:“然而很多专家们同意将传统化疗和免疫疗法联用,可能会为更多肺癌和其它癌症患者造福。”

NanOlogy公司的专长是一种独创的小分子药物制造工艺,该公司能够将紫杉醇制造成亚微米颗粒(NanoPac)。这种制造工艺可以直接持续地将高浓度药物运送到肿瘤病灶处,而不是通过静脉注射流遍全身。

重要的是,临床前和临床试验结果表明这种局部药物运送方式能够激发更强的免疫反应,让小分子化疗药物成为与免疫疗法联用的理想伙伴。药明康德近日对Paul Dorman博士进行了专访,他分享了将化疗与免疫疗法联合的益处,并且介绍了他公司的独特策略。



药明康德:Paul Dorman博士您好,感谢您接受药明康德的专访,您是NanOlogy公司创始人,您可以跟读者们介绍一下它创建的过程么?


Paul Dorman博士:NanOlogy是在2015年由DFB Pharmaceuticals创建的,DFB是我在1990年和另外两名合伙人共同创建的私募投资公司。2012年,我们在成功退出几个投资项目之后,开始寻找在肿瘤学领域的新投资机会。我们发现了一个名为CritiTech的公司在开发创新亚微米颗粒制造技术。我们与CritiTech一起创建了NanOlogy公司,并且与US Biotest公司达成合作,让它帮助管理我们的临床前和临床活动。这一合作关系让我们能够利用3家公司的独特能力,并且让我们可以将这一技术应用到多个产品和医疗领域中。


药明康德:免疫与化疗构成的组合疗法是现在癌症免疫疗法的重大研发方向,为什么要将免疫疗法和传统化疗联合使用?


Paul Dorman博士:第一代免疫疗法,例如免疫检查点抑制剂,是癌症治疗方面的重大突破。但是只有少于30%的患者对检查点抑制剂有响应,而且这类药物并不是对所有癌症类型都有效。


当紫杉醇在上世纪90年代问世时,它被认为是个革命性的产品。因为紫杉醇能够防止细胞分裂,从而导致细胞死亡,而且对迅速分裂细胞的效果尤其明显,因此,它对很多癌症种类都有效。


而像紫杉醇这样的化疗药物同时具有增强免疫原性的效果,这让它们成为具有吸引力的免疫疗法联用药物。现在世界各地有超过170个临床研究在检验化疗药物与检查点抑制剂联用的疗效,以期发现更好的药物组合。


不幸的是,化疗药物不能区分肿瘤细胞和健康细胞,所以全身性给药通常导致严重的全身性副作用。而且,这些副作用会与免疫疗法的毒性叠加,让对组合疗法的优化难于进行。


NanOlogy的在研药物力图增强肿瘤杀伤,激发更强的免疫反应,并且同时不导致全身性副作用。我们的技术是改进已有小分子的运送和活性的范例。因为紫杉醇在生理溶液中的溶解度很低,所以溶剂或者涂层剂需要被加到配方中来让药物能够在体内溶解。但是很多溶剂都是有毒的,这让药物的副作用更为严重。


而NanOlogy的生产工艺生成的亚微米颗粒不需要溶剂和涂层剂,所以我们可以直接向肿瘤病灶处运送纯药物颗粒。它能够完全发挥药物的杀伤能力,并且同时将全身性毒性最小化。


药明康德:为什么化疗和免疫疗法在联合使用时能够有协同作用?


Paul Dorman博士:像Keytruda这样的免疫检查点抑制剂的作用是阻断肿瘤细胞逃避免疫系统监察的能力。一旦肿瘤细胞被免疫系统发现,免疫系统就能够攻击并且杀死它们。全身性化疗能够激活免疫系统,从而帮助像Keytruda这样的免疫疗法药物。


我们在治疗肺癌的临床前研究中发现,当我们的产品NanoPac被吸入到肺中时,这种局部的高浓度持续药物释放与全身性使用紫杉醇相比,能够显著增加杀伤肿瘤的效果。这种效果在其它肿瘤类型中也会出现。这种增强的肿瘤杀伤效果能够释放更多肿瘤特异性抗原,从而激发更强的免疫反应。而更强的免疫反应通常会对免疫疗法更有益。


NanoPac产品与传统紫杉醇的区别(图片来源:NanOlogy公司官网)


药明康德:让我们来谈谈NanoPac这种独特的药物产品吧,它是如何生产的?它和普通紫杉醇之间的区别在哪里?


Paul Dorman博士:静脉注射的紫杉醇是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的重要处方药之一。NanoPac与它的区别在于,NanoPac是一种创新靶向疗法,它是由纯紫杉醇制成的亚微米药物颗粒,可以被雾化吸入。这些纯药物颗粒在粉末状态下是稳定的,它们不需要涂层或者载体成份。


它们是使用一种独创的制造工艺生产的。使用超临界流体二氧化碳和声波能量来将紫杉醇晶体缩减为亚纳米颗粒,同时不给颗粒带来静电。这样,这些颗粒在粉末状时仍然稳定,不会聚集,在基于生理盐水的雾化剂中很容易成为悬浊液并且被吸入。


这些颗粒的大小和形状非常独特,它们受到美国专利局授予的物质构成专利的保护,有效期直到2036年。颗粒的大小,表面积,密度等特性都受到专利的保护。这就像给NanoPac的一个知识产权保护,对于我们来说非常重要。我们现在已经在中国、美国、欧洲、日本和其它重要国家构建了广泛的专利组合。


药明康德:发现NanoPac能够激发免疫反应一定是非常令人兴奋的事,你们是如何在肺癌临床前研究中发现这个效果的呢?


Paul Dorman博士:当我们发现NanoPac能够通过雾化成功运送到肺部后,我们先做的是一个在大鼠中的药代动力学研究。我们发现在给药14天之后,仍然可以在肺部检测到残余的药物。与之相比,对照组通过静脉滴注的白蛋白紫杉醇,在两天之后就检测不到了。NanoPac在14天后仍有存留让进行这项研究的研究人员非常惊讶,因为他们从来没有看到过在肺组织中这么长时间的药物存留。


下一步,我们进行了一项在大鼠中的原位NSCLC移植研究。这项研究表明NanoPac与静脉施用的白蛋白紫杉醇相比,能够显著提高肿瘤缩小和肿瘤细胞减少。在有些动物中,组织病理学检测发现接受NanoPac治疗的动物能够获得完全缓解。与药代动力学研究一样,我们没有发现与吸入NanoPac相关的任何副作用。我们在6月份的ASCO年会上公布了这些结果。


而真正让我们兴奋的是,当进行肺组织的组织学检测时,我们发现在死亡或濒死的肿瘤组织中的免疫细胞数目显著增加。我们没有在接受白蛋白紫杉醇治疗的动物和对照组动物中发现这个反应。


我们然后进行了免疫组化研究,发现几种杀伤癌症的免疫细胞的存在。这表明NanoPac的抗癌疗效可能是由药物介导的肿瘤杀伤和免疫细胞介导的肿瘤杀伤共同导致的。我们在乳腺癌、肾癌和膀胱癌的动物模型,以及人类前列腺癌患者中,看到局部运送我们的药物颗粒可以带来类似的免疫反应。 


我们认为这一现象的机理是在病灶处持续维持的高浓度药物显著增强了肿瘤杀伤和局部死亡的肿瘤细胞残余的积累,而这些死去的肿瘤细胞暴露了肿瘤特异性抗原,它们能够激发强烈免疫反应。由于这种免疫反应和没有全身性副作用,我们相信NanoPac将是像Keytruda或Tecentriq这样的免疫疗法的理想联用药物。我们正在进行更多研究,力图证实这一猜想。


药明康德:下一步,您开发NanoPac与免疫疗法联用治疗肺癌方面的策略是什么?


Paul Dorman博士:我们在三个治疗领域推进在美国的临床试验,它们是胃肠道癌症,泌尿科癌症和肺癌。我们计划自主推动在研药物通过最初的人类临床试验,然后寻找一个行业领先的肿瘤学公司来推动产品完成关键性临床试验、监管批准并送到患者手中。


对于肺癌,我们认为令人信服的临床前数据和严重的患者需求让我们需要更早寻求一个合作伙伴。我们非常期望在中国找到一个行业领先的肿瘤学合作伙伴,它能够帮助我们在中国推动产品获得监管批准。我们在今年晚些时候将正式开始寻找中国合作伙伴的工作。


NanOlogy公司研发管线(图片来源:NanOlogy公司官网)


药明康德:除了肺癌以外,你们还准备靶向哪些其它类型的癌症?你们会在这些癌症中探索免疫组合疗法么?


Paul Dorman博士:现在,我们在9个适应症方面进行在研药物的研究。除了在NSCLC的临床前工作以外,我们在前列腺癌,胰腺癌和胰腺囊肿方面开始进行临床试验,使用肿瘤内注射或者囊肿内注射的方式给药。


我们在腹膜癌方面已经完成了一项临床试验并且启动了另一项临床试验,我们可以将药物直接运送到腹膜中。我们还有一种局部外用形式的产品,它在治疗光化性角化病方面已经完成了一项临床研究。这项研究由DFB旗下的名为Soria的公司进行,目前他们正准备进行另一项治疗皮肤转移瘤的试验。


我们还准备在今年晚些时候开展一项治疗膀胱癌的临床试验,我们可以在切除膀胱瘤的手术部位注射药物。在2019年我们将通过肿瘤内注射开展治疗肾癌的临床试验。


在所有的试验中,我们力图直接将大量并且能够持续释放的药物运送到病灶处,激发强力免疫反应,同时将全身性副作用降低到最低。从目前的数据来看,我们可以达到这个目标,这表明我们的产品能够为免疫疗法助力。


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